Symposien Freitag

Veränderungen des physiologischen Alterungsprozesses sind in die Entstehung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie AMD, Glaukom oder Morbus Alzheimer entscheidend involviert. Spezifische, molekulare Marker für das Altern sind wünschenswert, um den Übergang von physiologischen Vorgängen in pathophysiologische Prozesse frühzeitig zu erkennen. Ziel ist es, den aktuellen Stand der grundlagenwissenschaftlichen Bemühungen um die Identifikation jener Marker darzustellen. Darüber hinaus sollen hierbei insbesondere targetspezifische Unterschiede zwischen retinalen und zerebralen Alterungsvorgängen berücksichtigt werden.

Die Müllerschen Gliazellen unterstützen den regelrechten Ablauf physiologischer Prozesse auf Netzhautebene auf vielfältige Weise. Durch die Anwesenheit der Müllerschen Gliazellen entsteht innerhalb der Netzhaut ein Milieu, welches die Funktion neuroretinaler Zellen (Photorezeptoren, Bipolarzellen, Ganglienzellen u.a.) mit ermöglicht. Viele krankheitsbedingte Veränderungen auf Netzhautebene schließen die Müllerschen Gliazellen mit ein. Die Rolle der Müllerschen Gliazelle beim Ablauf retinaler neurodegenerativer Prozesse soll dargestellt werden.

Beide Erkrankungen sind mit charakteristischen Ablagerungen in neuronalem Gewebe assoziiert und können mit retinaler Neurodegeneration sowie Sehstörungen einhergehen. Neben dem Auftreten in höherem Alter gibt es weitere gemeinsame Risikofaktoren. Zudem sind Amyloid-ß und oxidativer Stress bei AMD und Morbus Alzheimer vermehrt nachweisbar. Untersuchungen von Patienten und in Tiermodellen offenbarten neben einigen Gemeinsamkeiten aber auch Unterschiede in vielen molekularen Details. AMD ist keinesfalls „Alzheimer am Auge“, aber einige grundlegende Pathomechnismen treten bei beiden Leiden gleichermaßen auf.

The early molecular events of neuropathy due to abnormally elevated intraocular pressure are obscure. Understanding of the pathophysiological mechanisms involved in glaucomatous ganglion cell death remains a major target of experimental efforts. It is still a matter of debate whether neurons or capillary cells are primarily damaged by elevated IOP. Retinal capillaries respond sensitively to abnormal IOP-elevation by abnormal signaling preceding neuronal responses. The capillary responses may influence secondary neuronal responses which culminate in death of ganglion cells and blindness as occurs in clinical glaucoma.

The neuropathology of Alzheimer’s disease (AD) is characterized by the accumulation of amyloid-b (Ab) and hyperphosphorylated tau. Synapse loss is believed to be one of the earliest events in AD and attributed to the degeneration of dendritic spines. In order to study the formation of plaques and tangles and their effects on synapses, we have applied multiphoton in vivo imaging of transgenic mouse models of AD. This technique allows longitudinal imaging of protein aggregation and the subsequent alterations in the surrounding neuropil and recovery after therapeutic interventions. We revealed dendritic spine loss at amyloid plaques in four independent transgenic AD mouse models that express mutants APPPS1 with or without human mutant tau. (Tg2567, deltaE9, APPPS1 and 3xTg-AD). Surprisingly, 3xTg-AD mice exhibited spine loss also in areas that were free of any Ab-plaques whereas Tg2576, deltaE9 or APPPS1 did not. This plaque independent spine loss occurred exclusively at dystrophic appearing dendrites and started at 13 months in 3xTG-AD, at a time when both Ab and hyperphosphorylated tau can be detected intracellularly. Most importantly, dendritic spine loss was mitigated by pharmacological inhibition of glycogen synthase kinase-3 (GSK3), demonstrating that Ab-plaque independent spine loss is tau dependent. These findings argue for therapies that address both hallmarks of AD, Ab and tau pathology.

Das zentrale Dogma neurodegenerativer Erkrankungen ist der irreversible Zelltod und die mangelnde Regenerationsfähigkeit der Neurone bedingt durch intrinsische und extrinsische Faktoren. Einmal eingetretener Zelltod ist irreversibel. Entsprechende Biomarker der neurodegenerativen Erkrankungen können entscheidende diagnostische und therapeutische Wegweiser darstellen. Kandidaten für Biomarker bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen werden aufgezeigt.